Cette étude préclinique d’une équipe de cancérologues et de pharmacologues de la Penn Medicine identifie une nouvelle cible pour le cancer de l'ovaire récurrent, un cancer difficile à traiter. Ces travaux, présentés lors du Congrès 2023 de l’American Association for Cancer Research (AACR), montrent que le ciblage d’une protéine (B7-H4) retrouvée à niveaux élevés à tous les stades de développement de ce cancer, avec un conjugué anticorps-médicament, permet d'induire des réponses durables ici chez des animaux modèles de la tumeur.
En dépit de progrès récents, le cancer de l'ovaire reste cependant la 5è cause de décès liés au cancer chez les femmes, et il existe un besoin critique de nouvelles options de traitement, en particulier pour les cancers avancés qui récidivent après un premier traitement standard. Cette étude préclinique, menée par des chercheurs de la Perelman School of Medicine confirme une nouvelle cible pour le cancer de l'ovaire résistant aux médicaments et soutient une approche thérapeutique déjà testée lors de précédents essais cliniques.
« Malheureusement, la majorité des cancers de l'ovaire récidivent et deviennent résistants à la chimiothérapie standard au platine »,
précise l'auteur principal, le Dr Fiona Simpkins, professeur d'obstétrique et de gynécologie. « Le cancer de l'ovaire résistant au platine est le type de cancer de l'ovaire le plus difficile à traiter, et le développement de nouvelles thérapies dans ce domaine est une priorité urgente », ajoute l’un des co-auteurs, le Dr Sarah Gitto, professeur de pathologie et de médecine de laboratoire, qui présente les résultats de l’étude lors du Congrès.
Les inhibiteurs de PARP (PARPi), un nouveau type de traitement standard ciblé, ont augmenté la survie des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, mais, comme la chimiothérapie, ces thérapies finissent par cesser de fonctionner pour de nombreuses patientes, les laissant sans option de traitement.
L’étude s'est concentrée sur la protéine B7-H4, qui – comme l'ont montré de précédentes études de la même équipe, est retrouvée à niveaux élevés dans la majorité des cancers du sein et de l'ovaire au moment du diagnostic. Alors que le traitement du cancer peut affecter les protéines qui sont exprimées sur les cellules, les chercheurs ont cherché à déterminer si B7-H4 était toujours exprimée à des niveaux élevés après plusieurs traitements dans le cadre récurrent, et si la protéine pouvait être une cible appropriée pour des patientes ayant déjà reçu une chimiothérapie ou des inhibiteurs de PARP.
L'équipe a analysé des échantillons de la base Penn Ovarian Cancer Research Center Tumor BioTrust, et regardé si B7-H4 était retrouvée dans le tissu tumoral des mêmes patients avant, pendant et après le traitement – et dans certains cas au stade terminal métastatique. Cette analyse révèle que :
- B7-H4 est surexprimée dans 92 % des tumeurs du carcinome séreux de l'ovaire de haut grade (HGSOC) au moment du diagnostic, tout au long du traitement du cancer, même après une chimiothérapie ou un traitement par PARPi ;
- la protéine est toujours retrouvée à l'extérieur des cellules (plutôt qu'à l'intérieur des cellules), dont accessible aux médicaments.
Un conjugué anticorps-médicament cible avec succès B7-H4 : une fois B7-H4 confirmée comme une cible viable, les chercheurs ont testé un conjugué anticorps-médicament sur plusieurs lignées cellulaires et plus de 20 modèles de xénogreffes dérivées de patientes atteintes de cancer du sein et de l'ovaire. Les conjugués anticorps-médicament sont une nouvelle classe de médicaments d'immunothérapie hautement ciblés et beaucoup moins toxiques que la chimiothérapie traditionnelle. Ces expériences in vitro montrent que :
- dans 61% des échantillons n’ayant reçu aucun traitement PARPi ou chimiothérapie antérieur, les tumeurs ont considérablement diminué en taille après une seule dose ;
- un traitement continu tous les 28 jours, pour mieux imiter le dosage clinique, permet une régression tumorale significative et une survie accrue chez des animaux modèles de cancer résistant au traitement.
« Nous confirmons une excellente activité antitumorale, stable sur une longue période chez ces modèles résistants aux médicaments, ce qui est rare. Nous montrons que B7-H4 est une cible très robuste et répandue qui peut être utilisée à différentes étapes de la maladie ».
Des tests déjà en cours : un conjugué anticorps-médicament ciblant B7-H4 est actuellement testé dans un essai clinique multisite de phase I (NCT05123482).
L’étude, au-delà d’ouvrir une nouvelle option thérapeutique pour ces cancers difficiles à traiter, illustre toutes les promesses des conjugués anticorps-médicament pour surmonter la résistance aux traitements.
Cette étude a été soutenue par AstraZeneca.
Source: American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2023- Abstract 1133- 16 April, 2023 Penn Medicine preclinical study identifies new target for recurrent ovarian cancer
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